A história se passa vinte anos depois dos eventos de "Diablo II". Os demônios Mephisto, Diablo e Baal foram derrotados, mas a Worldstone, que protegia o mundo tanto das alturas celestiais como das profundezas do inferno, foi destruída, e o Mal ameaça novamente Tristram. Controlando uma das cinco classes diferentes de personagens, o jogador vai cumprindo missões – tanto aqueles que fazem parte do roteiro com as que surgem aleatoriamente -, ganhando novos equipamentos e habilidades ao longo do tempo. Desta vez, o usuário pode personalizar o seu guerreiro em diversos aspectos.

O estilo de jogo se mantém inalterado. Numa perspectiva chamada "quarter-view", com a câmera posicionada no alto, o jogador controla o seu personagem e vai atacando quem aparecer pela frente. Naturalmente, desta vez, todo visual é feito com gráficos 3D, e isso permitiu criar cenários altamente destrutíveis. Um muro pode ser derrubado, eliminando vários inimigos que estejam embaixo, por exemplo

A Blizzard destaca que "Diablo III" é um jogo primordialmente cooperativo e, por isso, os jogadores poderão entrar numa partida ou sair dela quando bem entender. Uma nova versão do serviço online Battle.net está sendo preparada para o lançamento do game. Algumas das masmorras ainda terão seus labirintos gerados aleatoriamente, mas também haverá mapas projetados pela produtora.